本發(fā)明涉及包含花旗松素或其藥學上可接受的鹽的cd36抑制劑、和包含其的藥物和食品組合物，所述藥物和食品組合物用于預防、治療和/或改善與cd36的活化相關的疾病、尤其是源自非酒精性脂肪肝炎的肝細胞癌。
背景技術：
1、脂肪酸攝入的清道夫受體即cd36被提出作為主要來自上皮(乳腺、前列腺、卵巢、結腸)的各種癌癥、以及肝細胞癌、神經(jīng)膠質瘤的預后標志物。作為cd36的功能，已知具有脂肪酸細胞內(nèi)攝入促進作用(轉位酶)，并籍此除去黏附受體(非專利文獻1)，在癌細胞中活化糖酵解系統(tǒng)(warburg效應)(非專利文獻2)，引起癌細胞的遷移·轉移(非專利文獻3)，以及促進支架非依賴性增殖(非專利文獻4)，暗示了抑制cd36的功能對于抑制癌轉移有利。
2、但是，在使用以cd36為靶標的抗體的臨床試驗中，證實了對癌轉移的治療沒有效果，表明了以cd36為靶標的困難性(非專利文獻5)。因此，期望開發(fā)與直接作用于cd36的抗cd36抗體的使用不同的cd36的活性抑制方法。
3、花旗松素是下述式(1)：
4、[化1]
5、
6、所示的化合物，是來自興安落葉松(dahurian?larch)、西伯利亞落葉松(siberianlarch)的木質部的植物提取物。最近，已知花旗松素在攝取上的安全性得到確認(非專利文獻6)的同時，還具有急性胰腺炎模型小鼠中的抗氧化作用(非專利文獻7)、1型糖尿病模型大鼠中的血糖改善效果(非專利文獻8)、阿爾茨海默病模型小鼠中的β淀粉樣蛋白凝集抑制作用、腦血流改善作用、癡呆癥改善作用等(專利文獻1、非專利文獻9)等。另外，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)花旗松素對非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic?steatohepatitis：以下稱為“nash”)的預防等有用(專利文獻2)。
7、由于飲食生活的歐美化、運動不足等，日本的肥胖也增加，糖尿病和代謝綜合癥包括預備軍在內(nèi)分別超過2200萬人、2000萬人。進而，近年來隨著肥胖人口的增加，患有nash等非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic?fattyliverdisease(nafld))的病人急劇增加至健康診查的約3成，推測接近1500萬～2300萬人，根據(jù)最新的數(shù)據(jù)，其中約25％左右發(fā)展為nash，根據(jù)最新的數(shù)據(jù)，推測nash患者的約1/16會在10年后肝細胞癌發(fā)病。但是，迄今為止還沒有報道過關于花旗松素在罹患具有發(fā)展為肝細胞癌的風險的nash的對象中的cd36的抑制作用、肝細胞癌發(fā)病抑制作用的例子。
8、現(xiàn)有技術文獻
9、專利文獻
10、專利文獻1：國際公開第2017/199755號
11、專利文獻2：國際公開第2020/262703號
12、非專利文獻
13、非專利文獻1：j.lipid?res.2018；59:1084-1093
14、非專利文獻2：cell?death?and?disease,2021；12:328-341
15、非專利文獻3：frontiers?in?genetics,2019；10:article?680
16、非專利文獻4：oncogene.2018；37(17):2285-2301
17、非專利文獻5：biomed?res?int.2018；article?id?7801202
18、非專利文獻6：int.j.toxicol.2015；34(2):162-181
19、非專利文獻7：j.ethnopharmacol.2018；224:261-272
20、非專利文獻8：j.cell.biochem.2019；120(1):425-438
21、非專利文獻9：acta?neuropathol.commun.2017；5(1):26,doi:10.1186/s40478-017-0429-5
技術實現(xiàn)思路
1、發(fā)明要解決的課題
2、本發(fā)明的目的在于提供以罹患具有發(fā)展為肝細胞癌的風險的nash的對象(例如，哺乳動物)為靶標的cd36抑制劑、以及用于預防或治療源自nash的肝細胞癌的藥物。本發(fā)明的目的還在于提供用于預防、治療和/或改善源自nash的肝細胞癌之外的與cd36的活化相關的疾病的藥物或食品組合物。
3、用于解決課題的手段
4、在上述狀況下，本發(fā)明人等反復深入研究，結果發(fā)現(xiàn)花旗松素或其藥學上可接受的鹽顯示出優(yōu)異的cd36抑制活性，同時還首次發(fā)現(xiàn)可以成為在迄今為止并無有效的預防方法、治療方法或改善方法的源自nash的肝細胞癌的預防、治療和/或改善中有用且安全的藥物或食品，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所述。
5、[1]用于罹患非酒精性脂肪肝炎的哺乳動物的cd36抑制劑(以下，有時還稱為“本發(fā)明的cd36抑制劑”)，其包含花旗松素或其藥學上可接受的鹽。
6、[2]藥物(以下，有時還稱為“本發(fā)明的藥物”)，其用于通過向罹患非酒精性脂肪肝炎的哺乳動物給藥而預防或治療與cd36的活化相關的疾病，該藥物含有藥學有效量的上述[1]所述的試劑。
7、[3]根據(jù)上述[2]所述的藥物，其中，與cd36的活化相關的疾病為源自非酒精性脂肪肝炎的肝細胞癌。
8、[4]根據(jù)上述[2]或[3]所述的藥物，其特征在于，以片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、細粒劑、錠劑、液體劑、滴鼻劑或注射劑的形式制備。
9、[5]根據(jù)上述[2]～[4]中任一項所述的藥物，其中，藥學有效量以花旗松素計為0.2～200mg/天/kg哺乳動物體重的范圍。
10、[6]食品組合物(以下，有時還稱為“本發(fā)明的食品組合物”)，其用于通過使罹患非酒精性脂肪肝炎的哺乳動物攝取而預防或改善與cd36的活化相關的疾病，該食品組合物含有有效量的上述[1]所述的試劑。
11、[7]根據(jù)上述[6]所述的食品組合物，其中，與cd36的活化相關的疾病為源自非酒精性脂肪肝炎的肝細胞癌。
12、[8]抑制哺乳動物中的cd36的方法，其包括向哺乳動物給藥藥學有效量的上述[1]所述的試劑。
13、[9]治療或預防源自非酒精性脂肪肝炎的肝細胞癌的方法，其包括向哺乳動物給藥藥學有效量的上述[1]所述的試劑。
14、[10]根據(jù)上述[8]或[9]所述的方法，其中，藥學有效量以花旗松素計為0.2～200mg/天/kg哺乳動物體重的范圍。
15、[11]源自非酒精性脂肪肝炎的肝細胞癌的預防或改善用食品組合物，其含有有效量的花旗松素或其鹽。
16、[12]根據(jù)上述[11]所述的食品組合物，其帶有“用于降低肝細胞癌的風險”和/或“創(chuàng)造不易成為肝細胞癌的身體”的主旨的標示。
17、[13]根據(jù)上述[11]或[12]所述的食品組合物，其特征在于，制備為補充劑、功能性標示食品、健康食品、特別用途食品、保險功能食品、特定保健用食品或營養(yǎng)功能食品。
18、[14]根據(jù)上述[11]～[13]中任一項所述的食品組合物，其特征在于，以片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、細粒劑、錠劑、液體劑、經(jīng)鼻經(jīng)管營養(yǎng)劑或經(jīng)腸營養(yǎng)劑的形式制備。
19、[15]花旗松素或其藥學上可接受的鹽，其用于罹患非酒精性脂肪肝炎的對象，用于源自非酒精性脂肪肝炎的肝細胞癌的預防和/或治療。
20、[16]花旗松素或其藥學上可接受的鹽在制備用于罹患非酒精性脂肪肝炎的對象的源自非酒精性脂肪肝炎的肝細胞癌的預防和/或治療劑中的用途。
21、發(fā)明效果
22、根據(jù)本發(fā)明，可以提供包含作為安全的植物來源成分的花旗松素或其藥學上可接受的鹽的優(yōu)異的cd36抑制劑。本發(fā)明的cd36抑制劑能夠以低濃度抑制cd36的活性，另外對罹患具有發(fā)展為肝細胞癌的風險的nash的對象(例如，哺乳動物)也有效，因此可以有效地抑制源自nash的肝細胞癌的發(fā)病、進展。即，根據(jù)本發(fā)明，可以提供含有花旗松素或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的、用于預防、治療和/或改善源自nash的肝細胞癌的藥物或食品組合物。另外，根據(jù)本發(fā)明，還可以提供含有花旗松素或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的、用于預防、治療和/或改善源自nash的肝細胞癌之外的與cd36的活化相關的疾病的藥物或食品組合物。