本發(fā)明涉及可用于通過泛素化和/或降解來調(diào)節(jié)一或多種白介素-1受體相關(guān)激酶(“irak”)的化合物和方法，所述泛素化和/或降解是通過根據(jù)本發(fā)明的化合物來進(jìn)行。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物以及使用所述組合物治療各種病癥的方法。

背景技術(shù)：

1、泛素-蛋白酶體路徑(upp)或泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ups)是調(diào)節(jié)重要調(diào)節(jié)蛋白并降解錯誤折疊或異常蛋白的關(guān)鍵路徑。upp是多種細(xì)胞過程的核心，并且如果存在缺陷或失衡，則會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)病。泛素與特定蛋白質(zhì)底物的共價連接是通過e3泛素連接酶的作用實現(xiàn)。

2、upp在降解多種基本細(xì)胞過程中重要的短壽命和調(diào)節(jié)蛋白方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，所述細(xì)胞過程包括細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、細(xì)胞表面受體和離子通道的調(diào)節(jié)以及抗原呈遞。所述路徑已牽涉到若干形式的惡性腫瘤、若干遺傳病(包括囊性纖維化、安格曼氏綜合癥(angelman's?syndrome)和利德爾綜合癥(liddle?syndrome))的發(fā)病機(jī)制、免疫監(jiān)視/病毒發(fā)病機(jī)制以及肌肉萎縮的病理學(xué)。許多疾病與異常upp相關(guān)，并對細(xì)胞周期和分裂、細(xì)胞對應(yīng)激和細(xì)胞外調(diào)節(jié)劑的反應(yīng)、神經(jīng)元網(wǎng)的形態(tài)發(fā)生、細(xì)胞表面受體的調(diào)節(jié)、離子通道、分泌路徑、dna修復(fù)以及細(xì)胞器的生物發(fā)生產(chǎn)生負(fù)面影響。

3、upp用于誘導(dǎo)選擇性蛋白質(zhì)降解，包括使用融合蛋白以人工方式使目標(biāo)蛋白泛素化以及使用合成小分子探針誘導(dǎo)蛋白酶體依賴性降解。由目標(biāo)蛋白結(jié)合配體和e3泛素連接酶配體構(gòu)成的雙官能化合物通過使所選蛋白質(zhì)募集至e3泛素連接酶并進(jìn)行后續(xù)泛素化而誘導(dǎo)所選蛋白質(zhì)的蛋白酶體介導(dǎo)的降解。這些藥物樣分子提供對蛋白質(zhì)表達(dá)進(jìn)行時間控制的可能性。此類化合物在添加至細(xì)胞或施用于動物或人類后能夠誘導(dǎo)所關(guān)注蛋白質(zhì)的失活，并且可以用作生物化學(xué)試劑并開創(chuàng)了通過去除致病或致癌蛋白質(zhì)而治療疾病的新范式(克魯斯(crews)c,化學(xué)與生物學(xué)(chemistry&biology),2010,17(6):551-555；施內(nèi)克洛斯(schnnekloth)js?jr.,生物化學(xué)(chembiochem),2005,6(l):40-46)。

4、本領(lǐng)域存在對疾病、尤其發(fā)炎性疾病的有效治療的持續(xù)需求。然而，非特異性效應(yīng)以及不能完全靶向和調(diào)節(jié)某些類別的蛋白質(zhì)(如調(diào)節(jié)蛋白)仍是開發(fā)有效治療劑的障礙。因此，利用e3連接酶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解來靶向如白介素-1受體相關(guān)激酶(“irak”)的蛋白質(zhì)的小分子治療劑有望成為治療劑。因此，仍需要尋找可用作治療劑的irak降解劑化合物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本申請涉及新型雙官能化合物及其制備方法和用途，所述化合物用以將irak激酶募集至e3泛素接合酶以進(jìn)行降解。具體而言，本公開提供雙官能化合物，其可用作irak激酶的靶向泛素化的調(diào)節(jié)劑，所述激酶隨后由本文所描述的雙官能化合物降解和/或以其它方式抑制。本文所提供的化合物的優(yōu)點(diǎn)為可能具有廣泛的藥理學(xué)活性，與irak激酶的降解/抑制一致。另外，本說明書提供使用有效量的本文所描述的化合物治療或改善如癌癥或發(fā)炎性病癥的疾病病況的方法。

2、現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物對于調(diào)節(jié)靶向泛素化是有效的。此類化合物具有式i-a至i-i：

3、

4、

5、

6、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各變量如本文所定義和描述。

7、本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療多種與牽涉irak激酶的信號傳導(dǎo)路徑的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病、病癥或病況。此類疾病、病癥或病況包括本文所描述的疾病、病癥或病況。

8、本發(fā)明所提供的化合物還可用于研究生物和病理現(xiàn)象中的irak酶；研究身體組織中存在的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑；以及在體外或體內(nèi)比較評估新irak抑制劑或irak降解劑或激酶、信號傳導(dǎo)路徑和細(xì)胞因子水平的其它調(diào)節(jié)劑。

1.一種化合物，其具有下式中的任一個：

2.一種化合物，其具有下式中的任一個：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物為選自下式中的任一個的化合物：

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物為選自下式中的任一個的化合物：

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物為選自下式中的任一個的化合物：

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物為選自下式中的任一個的化合物：

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物為選自下式中的任一個的化合物：

8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為選自下式中的任一個的化合物：

9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)a為亞苯基、

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)a和環(huán)b為

11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)a和環(huán)b為

12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)a和環(huán)b為

13.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)a和環(huán)b為

14.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)a和環(huán)b為

15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)c和環(huán)d獨(dú)立地為選自具有1-3個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-9元雜芳基環(huán)的環(huán)。

16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)c為

17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)c為

18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)c為

19.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)c為

20.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)c為

21.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)c為

22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)d為苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基或吡咯并[1,2-a]嘧啶。

23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中n為1且r1為氫、ra、鹵素、-cn、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-cfr2、-cf2r、-cf3、-cr2(or)、-cr2(nr2)、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(s)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r或-oc(o)nr2。

24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中m為1且r2為氫、ra、鹵素、-cn、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-cfr2、-cf2r、-cf3、-cr2(or)、-cr2(nr2)、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(s)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r或-oc(o)nr2。

25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中p為1且r3為氫、ra、鹵素、-cn、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-cfr2、-cf2r、-cf3、-cr2(or)、-cr2(nr2)、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(s)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r或-oc(o)nr2。

26.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中r4為c1-5烷基。

27.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所述化合物選自表1中所描繪的化合物中的任一個或其藥學(xué)上可接受的鹽。

28.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載劑、佐劑或媒劑。

29.一種降解患者或生物樣本中的irak4蛋白激酶的方法，其包含向所述患者施用或使所述生物樣本接觸根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物組合物。

30.一種治療患者的irak4介導(dǎo)的病癥、疾病或病況的方法，其包含向所述患者施用根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物組合物。

31.一種治療患者的自身免疫疾病、發(fā)炎性病癥或免疫缺陷病癥的方法，其包含向所述患者施用根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物組合物。

32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述疾病或病癥為全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫(wegener?granulomatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、史蒂芬-約翰遜綜合癥(steven-johnson?syndrome)、特發(fā)性口炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(crohn's?disease)、腸易激綜合征、乳糜瀉、齒根骨膜炎、玻璃膜病、腎病、腎小球疾病、酒精性肝病、內(nèi)分泌性眼病、格雷氏病(grave's?disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、休格連氏綜合癥(sjogren's?syndrome)、春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、腎炎、憩室炎、間質(zhì)性膀胱炎、絲球體腎炎、慢性肉芽腫病、子宮內(nèi)膜異位癥、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網(wǎng)膜疾病、衰老、頭痛、疼痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥、心臟肥大、肌肉萎縮、分解代謝病癥、肥胖癥、胎兒生長遲緩、高膽固醇血癥、心臟病、慢性心力衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發(fā)育不良、白塞氏病(behcet's?disease)、色素失調(diào)癥、佩吉特氏病(paget's?disease)、胰腺炎、遺傳性周期性發(fā)熱綜合癥、哮喘、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、過敏反應(yīng)、全身性過敏反應(yīng)、鼻竇炎、二氧化硅誘發(fā)的疾病、copd、肺病、囊性纖維化、酸誘發(fā)的肺損傷、肺高血壓、多發(fā)性神經(jīng)病、白內(nèi)障、肌肉發(fā)炎連同全身性硬化癥、包涵體肌炎、重癥肌無力、甲狀腺炎、艾迪森氏病(addison'sdisease)、扁平苔癬、1型糖尿病、2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮膚炎、過敏、瞼炎、細(xì)支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥反應(yīng)、結(jié)腸炎、結(jié)膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎、小腸結(jié)腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜(henoch-schonleinpurpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白a腎病、間質(zhì)性肺病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包膜炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、多發(fā)性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、陰道炎、血管炎、外陰炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、高敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、伴腫瘤性天皰瘡、后天大皰性表皮松解、急性和慢性痛風(fēng)、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、隱熱蛋白相關(guān)周期性綜合癥、成年發(fā)病型斯蒂爾病(adult?onset?still's?disease)、巨噬細(xì)胞活化綜合癥、原發(fā)性和繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥、家族性地中海熱、nlrp12自身發(fā)炎性綜合癥或骨關(guān)節(jié)炎。

33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述疾病或病癥為眼部過敏、結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎(crswnp)、溶血性貧血、再生不良性貧血、純紅血球貧血、特發(fā)性血小板減少癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、嗜酸性粒細(xì)胞過多癥、呂弗勒氏綜合癥(loffler's?syndrome)、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、支氣管肺曲菌病、結(jié)節(jié)性多動脈炎、查格-施特勞斯綜合癥(churg-strausssyndrome)、嗜酸性粒細(xì)胞性肉芽腫、嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞性copd、牛皮癬、全身性膿皰型牛皮癬、尋常型牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、高敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、伴腫瘤性天皰瘡、后天大皰性表皮松解、尋常痤瘡、化膿性汗腺炎、斯威特綜合癥(sweet?syndrome)、壞疽性膿皮病、過敏性皮膚病況、急性和慢性痛風(fēng)、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、隱熱蛋白相關(guān)周期性綜合癥、成年發(fā)病型斯蒂爾病、巨噬細(xì)胞活化綜合癥、原發(fā)性和繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥、家族性地中海熱或nlrp12自身發(fā)炎性綜合癥。